Noch schneller zu neuen Wirkstoffen
KI-gestütztes Design und automatische Synthese beschleunigen die Entdeckung potenzieller neuer Wirkstoffkandidaten
Craig White, Paul Cox and Andrew Ledgard, Exscientia
Wie kann man therapeutische Wirkstoffkandidaten schneller entwickeln und gleichzeitig die Kosten senken? Exscientia, das weltweit tätige KI-gestützte Unternehmen für Präzisionsmedizin im englischen Oxford, hat möglicherweise die Lösung. Durch die Integration von KI und maschinellem Lernen in den Lernprozess konnte Exscientia neue Moleküle deutlich schneller generieren als mit konventionellen Methoden. Die ersten Wirkstoffe befinden sich bereits in der klinischen Entwicklung. Die Wissenschaftler des Unternehmens erläutern diesen neuen Ansatz. Sie beschreiben zudem, wie sie dank der Zusammenarbeit mit Shimadzu den Lernprozess weiter automatisiert haben, damit die Synthese und Reinigung neuer Wirkstoffkandidaten extrem schnell erfolgen kann.
Neue Wege in der Wirkstoffentdeckung
Traditionell ist die Wirkstoffentwicklung ein langsamer Prozess mit hohem Risiko, weshalb es nur wenige neue Wirkstoffe überhaupt auf den Markt schaffen – und das zu hohen Kosten. Bei der klassischen Methode beispielsweise müssen meist zwischen 2.500 und 5.000 Moleküle synthetisiert werden, um auch nur einen einzigen Wirkstoff zu generieren, der für die klinische Entwicklung geeignet ist. Dieser Prozess dauert häufig fünf Jahre oder länger.
Exscientia hat sich aber auf die Fahne geschrieben, das Design und die Entwicklung medizinischer Therapien in der Biopharma-Branche grundlegend zu verändern. Das Unternehmen setzt auf ein von KI geleitetes und zunehmend automatisiertes Konzept, um die Wirkstoffentdeckung deutlich effizienter und produktiver zu gestalten. Es möchte, dass „Medikamente von einer knappen Ressource zu einer im Überfluss vorhandenen werden“, und damit den Patienten zu einem besseren und gesünderen Leben verhelfen.
Seit der Gründung im Jahr 2012 hat Exscientia mit seinem transformativen Ansatz bereits Anfang 2020 für Aufsehen gesorgt, als es ankündigte, für Sumitomo Pharma den ersten Wirkstoffkandidaten mit KI designt zu haben, der in die klinische Erprobung geht. Nach diesem ersten bahnbrechenden Erfolg haben weitere fünf Wirkstoffe die klinische Entwicklungsphase erreicht. Das Unternehmen kann die Kandidaten normalerweise innerhalb von 12 bis 15 Monaten bereitstellen und synthetisiert während des Prozesses 150 bis 250 Moleküle – diese Zahlen unterscheiden sich deutlich vom Branchendurchschnitt.
Exscientia geht aber nicht nur in der Wirkstoffentdeckung neue Wege, sondern hat sich auch als Unternehmen dramatisch verändert. Inzwischen beschäftigt es eine ganze Reihe von Tech-Experten, die gemeinsam mit den erfahrenen „Wirkstoffjägern“ daran arbeiten, das Beste aus der Wissenschaft mit modernster Technologie zu verbinden. Einige von ihnen arbeiten in Milton Park im Süden von Oxford, wo das Unternehmen vor Kurzem eine hochmoderne Automatisierungsanlage in Betrieb genommen hat (mehr dazu später).
Kodierung von Informationen und die Rolle von KI
Aber sehen wir uns doch zunächst einmal an, wie aus den Ideen von Exscientia ein so überzeugendes Angebot geworden ist. Wir haben dazu mit Dr. Paul Cox gesprochen, Director of Chemistry Automation bei Exscientia, der sich mit den Tücken der klassischen Wirkstoffentdeckung sehr gut auskennt. Er erklärt, was Exscientia von anderen unterscheidet: „Begonnen hat alles damit, dass unsere Gründer unglaublich frustriert darüber waren, wie lange es dauert, neue Medikamente zu entdecken, und wie teuer es ist, diese zu den Patienten zu bringen. Natürlich war ihnen klar, dass sich in der Pipeline für die Wirkstoffentwicklung sehr viel um die Verarbeitung komplexer Informationen dreht, z. B. die Bindungsaffinitäten molekularer Strukturen oder die Erträge aus Syntheseprozessen.“ Eines der Probleme habe aber auch immer darin bestanden, zu entscheiden, welche Daten berücksichtigt werden, fährt Dr. Cox fort. „Aufgrund der riesigen Mengen und der Vielfalt an Daten mussten die Wissenschaftler sehr viel Zeit für deren Sichtung aufwenden, um sich dann auf die Erkenntnisse zu konzentrieren, die möglicherweise zu neuen Medikamenten führen könnten.“
Selbst wenn Zeit keine Rolle spiele, gäbe es seiner Meinung nach ein weiteres Problem. „In der klassischen Wirkstoffentdeckung kann die Voreingenommenheit des Menschen eine Rolle spielen. Stellen Sie sich eine Molekularstruktur vor, bei denen die medizinischen Chemiker eventuell aufgrund ihrer Expertise eine bestimmte Art von Molekül bevorzugen, um einen bestimmten Rezeptor anzusteuern. Im Rahmen ihrer Suche nach dem optimalen Kandidaten synthetisieren sie dann möglicherweise viele Varianten davon. Aber was ist, wenn mit dieser Vorgehensweise nur ein ‚lokales Minimum‘ erreicht und eine eventuell überlegene Alternativstruktur komplett übersehen wird? In diesem Zusammenhang kommt es darauf an, das richtige Gleichgewicht zwischen der Untersuchung verschiedener Optionen und der Nutzung von Bestandsdaten zu finden.“
Dr. Cox erklärt eine der wichtigsten Erkenntnisse bei Exscientia: Wenn man alle zur Verfügung stehenden Daten zu Targets und Molekularstrukturen kodieren könnte, könnte man sie mit den Analysemöglichkeiten von KI (oder streng genommen des maschinellen Lernens) verarbeiten. Das Ergebnis wäre eine kleine Auswahl verschiedener Moleküle, mit denen sich ein möglichst breites Spektrum von Hypothesen am effizientesten überprüfen ließe. Dann müsste man nur ein paar Hundert Wirkstoffe überprüfen statt Tausende und Abertausende, um einen Wirkstoff in die klinische Erprobung zu bringen. Außerdem würde man so einen Großteil des langwierigen Trial-and-Error-Vorgehens in der Wirkstoffentdeckung vermeiden, weil der Computer diese Arbeit übernehmen würde. Das Exscientia-Team nutze diese Methoden aber nicht nur für das Moleküldesign, sondern untersuche jeden einzelnen Aspekt der Wirkstoffentdeckung und frühen Entwicklungsphase in Bezug auf mögliche Verbesserungen, sagt Dr. Cox.
Für viele Aufgaben, die das Team mithilfe von KI bearbeitet, setzt man auf ein Paradigma namens „modellgetriebenes adaptives Design“ für eine zunehmende Feinabstimmung der Modelle durch wiederholte Feedbackrunden. Dr. Cox sagt dazu: „Natürlich müssen die KI-Modelle immer weiter verbessert werden. Das erreichen wir, indem wir alle Prüfungsdaten und jede einzelne menschliche Entscheidung wieder in sie zurückspielen. In der Wirkstoffentdeckung durchlaufen wir meist 10 bis 15 ‚Designzyklen‘ mit jeweils 25 Wirkstoffen, um die Wirkstoffkombination weiterzuentwickeln und eine Antwort auf die Projekthypothese zu finden.“
Roboter optimieren die Synthese
Auch wenn Exscientia hauptsächlich durch den Einsatz von KI bekannt ist, treibt das Unternehmen eine weitere Innovation voran, um Arbeitskraft und Zeit einzusparen: die Automatisierung des Labors. Dr. Cox erklärt, was dahintersteckt: „Die klassische Wirkstoffentdeckung dauert nicht nur wegen des Tempos der Informationsverarbeitung, der Prüfung von Hypothesen und der Entscheidungsfindung so lange, sondern auch aufgrund ganz praktischer Aspekte in der Herstellung, Reinigung und Prüfung der Medikamentenkandidaten. Deshalb wollten wir uns auch damit beschäftigen.“
Bei diesem Aspekt wird erneut die traditionelle Denkweise hinterfragt. Er erklärt, dass sich die Automatisierung in der Chemie normalerweise um die „parallele Synthese“ dreht, also darum, viele ähnliche Moleküle herzustellen. Um Hypothesen zu überprüfen, ist dieser Weg aber selten der effizienteste. Deshalb konzentriert sich Exscientia zunehmend auf individuellere Workflows, mit denen sich ein breiteres Spektrum von Molekülen synthetisieren lässt. Um dieses Ziel zu erreichen, entwarf und bestellte das Team eine Reihe automatisierter Plattformen, über die dank einer breiter aufgestellten Palette von Reaktionsklassen und Workflows die Synthese eines vielfältigeren Spektrums chemischer Strukturen möglich ist.
Dr. Cox betont, dass man für eine echte Automatisierung dieser Synthesen mehr brauche als nur die reine Hardware. Auch Reaktionsprotokolle, unabhängig davon, ob sie aus dem Unternehmen oder aus der Literatur stammen, müssten kodiert werden. Nur so würden daraus für die Automatisierung geeignete Prozesse, die zuverlässig ausgeführt werden könnten. Wie Chemiker ihre Experimente beschreiben, könne allerdings sehr stark variieren. Eine große Herausforderung bestehe deswegen darin, diese Informationen so zu standardisieren, dass die Maschine sie auswerten kann. „Das Unternehmen entwickelt daher seine eigenen, internen Reaktionsdaten. Wir müssen sicherstellen, dass die Daten, die in unsere KI-Modelle gelangen, gut strukturiert, neutral und zuverlässig sind“, fügt er hinzu.
Eine neue Anlage für ein neues Zeitalter
Diese Philosophie einer Verbindung von KI und Automatisierung – unter der Leitung von menschlichen Experten für Wissenschaft und Technik – wird in der neuen Anlage von Exscientia im englischen Milton Park lebendig. Als das Unternehmen das Gebäude 2021 kaufte, war es nur eine leere Hülle, inzwischen beherbergt es aber die neue Automatisierungsanlage.
Mit dieser Seite der Medikamentenpipeline von Exscientia kennt sich niemand besser aus als Senior Automation Chemist Andrew Ledgard. Er beschreibt den grundsätzlichen Ablauf: „Unser KI-geführter Prozess schlägt ein Target-Molekül sowie verschiedene Synthesemöglichkeiten dafür vor. Wir müssen dann diejenigen mit der höchsten Erfolgswahrscheinlichkeit auswählen, die Dosierreihenfolgen für die automatische Synthese festlegen und schließlich sicherstellen, dass wir ein reines Produktmuster erhalten, das in die Prüfung gehen kann.“ All das möglichst schnell, sagt er: „Bei jedem Syntheseschritt möchten wir nachbilden, was ein sehr effizienter Chemiker im Labor machen würde: also eine Reaktion über Nacht laufen lassen, am nächsten Tag aufbereiten, reinigen und analysieren und so die nächste Reaktion vorbereiten.“ Er fügt hinzu, dass das Team im mittleren bis kleinen Umfang arbeitet: „Für eine mehrschrittige Synthese mit nicht optimierten Erträgen fangen wir vielleicht mit Gramm an, damit wir letztendlich einige Milligramm zur Prüfung erhalten.“
Vielseitige Instrumente für neuartige Wirkstoffe
Andrew Ledgards Kollege Craig White, Leiter Analysis and Purification, erläutert die vier „Touchpoints der Analyse“ im Gesamtprozess. Dabei kommen die analysierende und vorbereitende Flüssigkeitschromatographie (LC) von Shimadzu sowie die überkritische Flüssigkeitschromatographie (SFC) in Kombination mit der Massenspektromie (MS) zum Einsatz. „Der erste Schritt ist die Überwachung der Reaktion, für die wir eine analytische LCMS verwenden, die mit einem durchströmbaren Vial konfiguriert ist. Es folgt die Festphasenextraktion (SPE) und danach die Reinigung durch entweder die vorbereitende LC oder SFC. Abschließend müssen wir noch eine Qualitätskontrolle vor dem biologischen Screening durchführen“, erklärt er.
Diese gesamte Analyseumgebung sei völlig anders als in der klassischen Wirkstoffentdeckung, sagt Craig White, weil hier Vor- und Endwirkstoffe mit unterschiedlicher Polarität über verschiedene automatisierte Plattformen transportiert werden müssten. Deshalb musste man LC und SFC als Technologien „‚nebeneinander“‘ einsetzen, um das reine Material erfolgreich isolieren zu können.
„Wenn wir dann noch die Reinigung von mehreren Proben und mehreren Gramm über Nacht bedenken, hat das große Auswirkungen auf den Umgang mit Lösungsmitteln“, fügt er hinzu. „Vor allem mussten wir neuartige Lösungen für die Zuführung und Entsorgung von Lösungsmitteln entwickeln – diese sind inzwischen alle umgesetzt und in die Instrumente von Shimadzu integriert.“
Innovation, Kollaboration, Integration
Andrew Ledgard und Craig White waren bei der Entwicklung des automatisierten Exscientia-Labors eng in das Systemdesign involviert. Es ist keineswegs eine Übertreibung, dass dies nur ein Bruchteil der Herausforderungen darstellt, mit denen sie zu kämpfen hatten.
Trotzdem sagt Andrew Ledgard, dass die Unterstützung durch Shimadzu beim Aufbau der Analyse unentbehrlich war: „Unser erster Kontakt mit Shimadzu war Ende 2021, weil uns die hochmoderne Funktion zur Fraktionsanreicherung in der ultraschnellen vorbereitenden LC interessierte. Diese war sehr wichtig, weil wir so die langwierige Trocknungsphase vermeiden konnten, die sonst unverzichtbar ist, um einen Target-Wirkstoff aus einer wässrigen mobilen Phase zu isolieren.“
Dann stellten sie aber fest, dass Shimadzu auch für andere Bereiche ein verlässlicher Partner ist. Beispielsweise bot das Unternehmen sowohl LC- als auch SFC-Technologien an, was die Entwicklung einer integrierten Plattform, wie sie Exscientia anstrebte, vereinfachte. „Zu der Zeit gab es nicht viele Anbieter für diese Kombination“, sagt Craig White.
Ein weiterer Faktor war die Zuverlässigkeit, erklärt er: „Jeder Betrieb, der rund um die Uhr läuft, braucht eine stabile Plattform. Es war daher sehr attraktiv für uns, dass die Geräte und Software von Shimadzu nachweislich zuverlässig sind. Zudem war es großartig, dass wir die LabSolutions Sync Software in unser System integrieren konnten. So haben wir die Flexibilität, die Probenübergabe außerhalb des Chromatographie-Datensystems von Shimadzu über unsere interne Informatikplattform zu steuern.
“Letztendlich sei auch die Bereitschaft zur Zusammenarbeit wichtig gewesen, sagt er. „Bei unserem Projekt hier in Oxfordshire ging es nie nur darum, einzelne Instrumente zu optimieren. Wir wollten vielmehr ein komplettes, integriertes System mit maßgeschneiderten Konfigurationen und Software aufbauen. Deshalb mussten die Instrumente von einem Anbieter kommen, der versteht, dass wir zusammenarbeiten müssen, und der schnell innovative Lösungen entwickeln kann.“
Eine neue Vision für die Wirkstoffentdeckung
Auch wenn die neue Anlage noch etwas Zeit braucht, bis sie Bestleistungen erzielt, gab es bereits große Fortschritte. „In Bezug auf Analyse und Reinigung gibt es noch viel zu tun“, sagt Craig White, „vor allem beim Transport physischer Proben und beim Informationsfluss. Allerdings haben wir die komplette Laborinfrastruktur in nur zwei Jahren aufgebaut, wobei unsere Analyse- und Reinigungsplattformen innerhalb von sechs Monaten einsatzbereit waren. Zudem arbeitet ein internes Team aus Ingenieuren und Software-Entwicklern an der automatisierten Ein- und Ausgabe der Reinigungstools, um den gesamten Ablauf noch weiter zu optimieren.
“Dieser gemeinschaftliche Ansatz für die Wirkstoffvorbereitung gewinne zunehmend an Bedeutung, sagt Andrew Ledgard. Denn die Anbieter erkennen, dass ihre Kunden mehr wollen als nur die Instrumente selbst. „Sie möchten die Aufbereitung von Wirkstoffen mit der Reinigung verbinden und die Reinigung mit der Verdampfung. Im Augenblick liegt es noch in unserer Verantwortung, die nötigen Konnektivitätslösungen zu entwickeln, aber durch unsere Zusammenarbeit mit den Anbietern wird es sich schon bald etablieren, glaube ich.“
Dieser Gedanke – die Automatisierung und Verbindung des gesamten Prozesses, damit er komplett reibungslos abläuft – passe auch in die breitere Perspektive, die Exscientia bei der Wirkstoffentdeckung einnimmt, meint Paul Cox abschließend. „Wir wollen letztendlich eine Pipeline für die Wirkstoffentwicklung schaffen, bei der die Menschen für die Gesamtstrategie, die Zielformulierung und andere wichtige Entscheidungen verantwortlich sind. Gleichzeitig soll sie aber vom Konzept über die Ausführung der Reaktionen bis zur Bereitstellung des Produkts für die Prüfung fast vollständig ohne menschliches Eingreifen auskommen. Und das Ganze soll dann nicht mehr Jahre, sondern nur noch Wochen dauern. Es ist unglaublich, dass dies überhaupt im Bereich des Möglichen liegt und dass noch dazu Exscientia auf einem guten Weg ist, das zu erreichen!“, sagt er.
